O culto a Nossa Senhora da Saúde é anterior ao século XVI, e a Procissão em honra da Virgem só foi instituída em 1570 num ano, em que mais uma vez Lisboa se encontrava dizimada pelos efeitos da peste, e onde a população desesperada pela intervenção divina apelava ao fim da doença. Os artilheiros de São Sebastião que ocupavam a pequena ermida da Mouraria, fizeram um voto a Nossa Senhora para que terminasse a grande peste, o que veio a acontecer pouco tempo depois. Em agradecimento, instituíram a devoção e a procissão em honra da Senhora da Saúde que se realizou pela primeira vez a 20 de Abril de 1570, saíndo a imagem do Colégio dos Meninos Orfãos.
A tradição manteve-se até 1661, quando e devido a desentendimentos, a imagem ficou perpetuamente depositada na Ermida de São Sebastião que mudou de nome para Ermida de Nossa Senhora da Saúde, unindo-se desta forma as duas Irmandades que tomaram a designação, em 1662, de Senhora da Saúde e de São Sebastião.
Compunham-na os andores, os representantes do Senado da Câmara, o cabido, as irmandades, e os vários Regimentos que sempre se fizeram representar, cabendo aos oficiais da artilharia transportar aos ombros o andor da imagem. A procissão saía da ermida da Mouraria passava pela Igreja da Madalena, Sé, Igreja de São Domingos e regressava de novo à ermida onde recolhia a imagem. A Santa apresentava vestidos e mantos nupciais oferecidos pelas rainhas, como ainda hoje sucede com o vestido de casamento da rainha D. Maria Ana de Áustria, mulher de D. João V (1706-1750). A fechar a procissão seguia sempre um conjunto de penitentes, aristocratas e povo, com velas e oferendas que cumpriam promessas e agradeciam à Virgem pela sua saúde e pelas graças recebidas. Para além de Nossa Senhora ia também na procissão São Sebastião, também ele advogado das doenças e por ser o primitivo orago da ermida.
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